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第二百三十五章 迷神

> 厂商新闻《接种新冠mRNA疫苗后，肿瘤意外消退！Nature研究证实其效果》特朗普继续对日本施压：日本需要开放市场 时间：2025-11-06 08:28

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自新冠mRNA疫苗问世以来，关于它的安全和有效性的争议从未停歇……2025年10月，美国佛罗里达大学的一个研究团队发布的研究让人倍感惊讶：接种过新冠mRNA疫苗的癌症患者的免疫治疗效果更好，生存期更长，甚至有些原本对免疫疗法效果不佳的患者，反而是获益最明显的。这似乎呼应了之前关于多例新冠mRNA疫苗接种后肿瘤自发消退的病例报道。原本为预防病毒而设计的疫苗，是如何在癌症治疗中发挥积极作用的？这一临床现象究竟是巧合，还是自有“玄机”？

撰文 | 李娟

图源：研究者提供

新冠mRNA疫苗自投入使用以来，始终缠绕着各种争议，比如其长期安全性到底如何？疫情后还有没有必要继续定期接种？另有人坚持疫苗的唯一用途是防病毒，对任何超出这一范畴的研究都值得怀疑。如今，这些争议在《自然》杂志于10月22日发表的一项研究面前，又有了全新的讨论维度。

这项由美国佛罗里达大学Elias J. Sayour团队主导的研究发现，原本旨在预防新冠病毒的mRNA疫苗，能够作为一种强大的通用免疫调节剂，系统性地唤醒抗肿瘤免疫力，成为晚期癌症免疫治疗的“得力助手”。该疫苗通过激活I型干扰素信号，将免疫荒漠转化为战场，在疫苗与免疫治疗联用的晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中，生存期得以大大延长。

“最意外的是，获益最明显的，恰恰是那些原本被认为免疫治疗效果不好的患者。”Sayour在采访中解释，“要是这种方法能让现有治疗效果提升，哪怕只是小幅提升，对患者都意义重大，尤其如果它能适用于不同癌症、不同患者的话。”

对最初设计新冠mRNA疫苗的人来说，这无疑是“无心插柳”的惊喜。有研究者表示：“和正在研发的肿瘤靶向个性化mRNA疫苗比，新冠mRNA疫苗成本低得多。这项研究提示，我们有望设计出更优的非特异性疫苗，调动、重置免疫响应，成为适用于所有癌症患者的通用疫苗。”临床关联确凿：接种疫苗的癌症患者生存期近乎翻倍

在当代癌症治疗的变革中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的发现，是近十年最令人振奋的突破之一。这项成果意义重大，其基础研究荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。如今，多款免疫检查点抑制剂药物已成全球医药市场的“重磅炸弹”，每年创造数百亿美元价值，彻底改变了癌症治疗模式。

ICIs的作用原理是解除免疫细胞T细胞上的“刹车”——阻断PD-1或PD-L1等检查点，让人体自身免疫系统重新攻击癌细胞，为许多晚期癌症患者带来长期生存希望。但遗憾的是，这份“希望”并非覆盖所有癌症患者。现实是，不少患者对ICIs反应差，甚至完全无法从中获益。

图1 两种经典免疫检查点——CTLA-4和PD-1——以及它们各自的抑制剂（即免疫检查点抑制剂，ICI）如何帮助T细胞重新激活、攻击肿瘤细胞。© The Nobel Committee for Physiology or Medicine.Illustrator: Mattias Karlén | 图源：nobelprize.org

疗效不佳的根源，和肿瘤的“免疫状态”密切相关。只有那些有大量T细胞浸润、预先具备抗肿瘤免疫力的“热肿瘤”，才能对ICIs有积极响应。而“冷肿瘤”则截然不同，肿瘤组织内T细胞少，还被髓系抑制细胞、调节性T细胞等免疫抑制细胞包围，如同“免疫荒漠”，对ICIs天生耐药，成了癌症免疫治疗的棘手难题。

图2 冷肿瘤与热肿瘤的概念以及通过多种干预手段激活免疫系统，让肿瘤从“免疫荒漠”变成“免疫战场”的尝试。| 图源：参考文献[2]

就在研究者寻求突破时，新冠疫情催生的SARS-CoV-2 mRNA疫苗，意外进入癌症研究者视线。临床上，有零星观察发现，少数晚期癌症患者接种新冠mRNA疫苗后，肿瘤竟自发消退。这一振奋人心的现象，让长期从事癌症疫苗研究的Sayour团队提出大胆猜想：这种抗病毒疫苗，会不会有通用免疫调节能力，能作为“助推器”增强ICIs疗效？

研究团队先开展了大规模回顾性研究，利用美国MD安德森癌症中心的真实世界数据，分析了2015-2022年间接受ICIs治疗同时接种新冠mRNA疫苗的患者的生存期。

在884例III/IV期非小细胞肺癌患者中，研究人员对比了180例启动ICIs治疗后100天内接种mRNA疫苗的患者，和704例未接种患者的生存情况。他们发现，接种疫苗患者的中位总生存期（OS）近乎翻倍——未接种者中位OS仅20.6个月，接种者延长至37.3个月。接种组3年生存率达55.8%，超一半患者能活过3年；未接种组3年生存率仅30.6%。

为排除其他临床因素干扰，研究用严谨统计模型校正了患者年龄、性别、肿瘤临床分期、病理组织类型、关键基因突变、既往治疗史等潜在影响因素。校正后的数据显示，接种新冠mRNA疫苗的患者生存获益仍旧显著，且不受疫苗厂家、剂量影响，那些II期不可切除、IV期转移性等不同分期患者都能从疫苗接种中明确获益。

随后，在另一组接受ICIs治疗的转移性黑色素瘤患者中，重复分析也得出类似结论。转移性黑色素瘤是恶性程度极高的皮肤癌，晚期患者对ICIs的耐药率也很高。研究团队调查了210名接受一线ICIs治疗的转移性黑色素瘤患者记录，其中43人在ICIs治疗100天内接种新冠mRNA疫苗，167人未接种。校正肿瘤突变状态、是否有脑转移或肝转移、ECOG体力状态评分等混杂因素后，数据同样令人振奋：

接种疫苗患者的中位总生存期（OS）显著延长至30-40个月，未接种组为26.67个月。由于2024年5月数据收集截止时，仍有15名接种疫苗的患者存活，实际中位OS应该更高。此外，接种组3年生存率达67.6%，未接种组为44.1%；接种组中位无进展生存期10.3个月，未接种组4.2个月，虽未达统计学显著差异，但已能清晰看出疫苗对延缓肿瘤进展的作用。

但疑问随之而来：常规疫苗会有如此的作用吗？

研究人员随后设计了关键对照验证，结果发现，只有“新冠mRNA疫苗”，且需在ICIs治疗前后100天的特定时间窗内接种，才能带来这种生存获益。接种流感疫苗或肺炎疫苗的ICIs患者，以及接种新冠疫苗但未接受ICIs治疗的患者，都没观察到类似益处。这确凿证明：新冠mRNA疫苗作为独特的免疫调节剂，能和ICIs产生特异性的强大协同效应。免疫“连锁反应”：从唤醒到攻击肿瘤

如此显著的临床协同效应，背后的科学机制是什么？在患者身上的发现，能在动物模型中重现吗？为了回答这些问题，研究团队选用了对ICIs不敏感的小鼠肿瘤模型展开深入分析。

研究发现，新冠mRNA疫苗与ICIs能产生强大协同效应，关键在于“免疫警报”信号——I型干扰素（IFN-I）。在小鼠模型中，若用抗体阻断“I型干扰素受体”（IFNAR1），联合疗法的抗肿瘤效果就会完全消失；而直接注射高剂量I型干扰素，能重现类似治疗效果。这一结果明确表明，IFN-I是激活免疫反应的必要“启动器”。

那么，新冠mRNA疫苗是如何触发这一反应的？

研究显示，尽管疫苗经过改造降低了免疫原性，但仍能强烈激活IFN-I。mRNA疫苗的抗肿瘤活性，主要来自机体对mRNA本身的先天免疫识别，还和它使用的“保护壳”——脂质纳米颗粒（LNP）封装技术有关：LNP的特殊结构，让mRNA在细胞中形成类似病毒的“高分子量二级结构”，被病毒识别传感器MDA5捕捉，进而触发强烈的IFN-I反应。要是用脂质颗粒聚集体（LPA）包裹mRNA，就无法诱导类似的抗肿瘤效应。

图3 新冠mRNA疫苗的结构简单示意图。| 图源：参考文献[3]

小鼠动物模型显示，在IFN-I的强烈信号驱动下，免疫系统会发起针对肿瘤的“连锁反应”：

第一步，全身先天免疫被全面激活。血清中IFNα和1型辅助性T细胞趋化因子（如CXCL10）水平快速升高，这些信号促使淋巴器官中抗原呈递细胞（APCs）快速激活。关键的是，这些被“病毒警报”唤醒的APCs，会在淋巴器官中高效呈递肿瘤相关抗原，成功把原本针对病毒的免疫程序，转化为抗肿瘤免疫。

第二步，适应性免疫“扩军升级”。mRNA疫苗与ICI联用后，负责直接清除肿瘤的CD8⁺T细胞数量快速增加，并进入活跃状态。研究者发现，这些T细胞不仅在血液和淋巴器官中增殖，还会大量渗入肿瘤组织。在黑色素瘤模型中，肿瘤内部的PD-1⁺CD8⁺T细胞比例，从不足6%飙升至超过60%，展现出强烈的免疫动员。进一步检测证实，它们能识别并攻击多种肿瘤抗原，是“精准作战部队”。

与此同时，肿瘤细胞自身也发生变化——PD-L1水平显著升高。PD-L1是免疫检查点抑制剂的作用靶点，这意味着，mRNA疫苗的免疫激活，实际上为ICI药物打开了更多“攻击窗口”，让免疫疗法更能发挥作用。在疫苗激活免疫、T细胞充分动员的基础上，ICIs保证T细胞的杀伤活性持续释放，最终协同实现肿瘤消退、患者生存期显著改善。健康人实验验证：疫苗激活免疫“快而准”

这一机制在人体内是否成立？

研究团队邀请了健康志愿者参与实验，追踪他们接种新冠mRNA疫苗后的免疫变化。每位志愿者在接种前后的多个时间点采集血液样本，分析血清中250多种免疫因子的变化。

结果显示，接种后24小时，I型干扰素（IFNα）水平大幅飙升——比基线值高近280倍，是所有细胞因子中变化最剧烈的。同时，IL-6、IFNγ等炎症信号分子也在短时间内上调，说明机体进入“高度警戒”状态。不过，这场免疫“风暴”来得快、去得也快：一周后，所有指标都恢复正常。

从血液细胞层面看，疫苗接种后的6至24小时内，树突状细胞、巨噬细胞等髓系细胞被迅速激活，它们表面负责免疫识别的PD-L1分子大量增加；自然杀伤细胞和T细胞也进入活跃状态，出现短暂的免疫应答高峰。这种反应虽然迅速，但7天后，所有细胞都回到基线水平，体现出人体免疫系统的自我平衡能力。

值得注意的是，辉瑞BNT162b2的刺激效果，明显低于莫德纳的mRNA-1273。这是因为两款疫苗中mRNA剂量不同，说明干扰素反应强度与剂量呈正相关，也提示LNP-mRNA自身有可调节的免疫激活潜力。

肿瘤样本验证：新冠mRNA疫苗是“冷肿瘤”的“增敏剂”

上述发现让研究者提出大胆假设：既然mRNA疫苗能短暂激活干扰素通路，那它能不能在癌症患者的肿瘤组织中“唤醒”免疫反应，从而让肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感？

为验证这一假设，研究团队分析了2315名非小细胞肺癌患者的病理样本。结果十分瞩目——活检前100天内接种过新冠mRNA疫苗的患者，肿瘤中PD-L1的表达水平高于未接种者，且更易达到临床治疗的重要阈值（PD-L1≥50%）。达到这一标准的患者，无需联合化疗，单药免疫治疗就能获益。相比之下，流感疫苗或肺炎疫苗没有带来类似影响，进一步说明这种效应是新冠mRNA疫苗特有的免疫现象。

研究者随后扩大分析范围，比对了超过2800份涵盖不同癌种的病理报告。结果显示，活检前100天内接种新冠mRNA疫苗的患者，肿瘤PD-L1平均水平比未接种者高近四成，而流感疫苗同样没有类似作用。

图4 该研究分析覆盖不同癌种。 | 图源：参考文献[1]

进一步的生存期分析验证了之前发现的临床关联，PD-L1 水平的增高带来了实际临床获益：接受ICIs治疗的患者中，接种新冠mRNA疫苗的癌症患者的总体生存期显著延长，死亡风险降低。尤其是“冷肿瘤”患者的生存获益反而最显著，甚至超过PD-L1高表达的群体。也就是说，疫苗似乎在“重新规划”免疫系统，让原本“沉默”的肿瘤区域被识别、被攻击。未来可期：还需临床试验进一步确认

综上，这项研究勾勒出一个全新的“肿瘤增敏”模型。原本为预防感染设计的新冠mRNA疫苗，在此扮演了意想不到的角色：免疫系统的全局“唤醒者”。更重要的是，这项成果提出了全新思路——系统性先天免疫调控可作为提高肿瘤对免疫治疗敏感性的有效途径。

由此看来，那些原本用于抵御病毒的现成mRNA疫苗，或许能被重新定位为“抗肿瘤免疫增强剂”。如果这一机制能在未来的临床试验中得到验证，那么这种低成本、可快速实施的新策略，或许能让更多对免疫治疗无反应的“冷肿瘤”患者，迎来新的生存希望。目前，研究团队正在筹备开展随机临床试验，希望能够获得好结果。

参考文献

[1] Grippin, A.J., Marconi, C., Copling, S. et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitize tumours to immune checkpoint blockade. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09655-y

[2] Yuan, X., Xiao, Y. & Yu, D. Turn cold tumors hot by reprogramming the tumor microenvironment. Nat Biotechnol 43, 466–470 (2025). https://doi.org/10.1038/s41587-025-02597-w

[3] Ramachandran S, Satapathy SR, Dutta T. Delivery Strategies for mRNA Vaccines. Pharmaceut Med. 2022;36(1):11-20. doi:10.1007/s40290-021-00417-5 [4] https://www.science.org/content/article/surprise-bonus-covid-19-vaccines-bolstering-cancer-treatment[5] https://theconversation.com/covid-19-mrna-vaccines-could-unlock-the-next-revolution-in-cancer-treatment-new-research-258992

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